腫瘤代謝物破壞染色質訊號,抑制DNA修復

2022-08-17 11:18:20 3919

研究人員表明,抑癌代謝物誘導的賴氨酸脫甲基酶KDM4B的抑制,導致組蛋白3賴氨酸9(H3K9)在DNA斷裂周圍位點的异常超甲基化,掩蓋了對HDR的正確執行至關重要的局部H3K9三甲基化訊號。


新陳代謝的失調和基因組完整性的破壞是癌症的主要標誌。 代謝物2-羥基戊二酸,琥珀酸和富馬酸鹽的水准新增在人類惡性腫瘤中被發現,這分別是由於在异檸檬酸鹽脫氫酶-1或-2(IDH1或IDH2)基因的體細胞突變,或富馬酸鹽水合酶(FH)和琥珀酸鹽脫氫酶基因(SDHA,SDHB,SDHC和SDHD)的種系突變。


最近的工作已經做出了這些代謝物和DNA修復之間的意想不到的聯系,它們抑制同源依賴性修復(HDR)的途徑,並使得細胞對(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑敏感。 PARP抑制劑正在進行臨床試驗。


然而,我們對於這些腫瘤代謝物如何抑制HDR的機制仍然知之甚少。


最近,研究人員確定了這些代謝物破壞DNA修復的途徑。 研究人員表明,抑癌代謝物誘導的賴氨酸脫甲基酶KDM4B的抑制,導致組蛋白3賴氨酸9(H3K9)在DNA斷裂周圍位點的异常超甲基化,掩蓋了對HDR的正確執行至關重要的局部H3K9三甲基化訊號。


囙此,TIP60和ATM這兩個關鍵的近端HDR因數的招募在DNA斷裂處大大受損,末端切除减少,下游修復因數的招募减少。


這些發現為腫瘤代謝物誘導的HDR抑制提供了機制基礎,並可指導利用這些缺陷獲得治療收益的有效策略。