降低HER2+乳腺癌復發風險,來那替尼(nerlynx)能否打敗乳腺癌

2021-03-23 14:55:53 1242

目前,在HER-2陽性乳腺癌治療中,化療聯合或序貫曲妥珠單抗(赫賽汀)輔助治療是標準療法,但停止曲妥珠單抗治療後,仍有患者出現復發,從曲妥珠單抗一年方案治療的後6個月至曲妥珠單抗完成後一年內復發可能性最高。


而來那替尼可以阻止通過表皮生長因數受體,HER1,HER2和HER4信號通路轉導,用於早期激素受體陽性(HR+)、HER2過表達/擴增乳腺癌女性患者完成曲妥珠單抗輔助治療後的延長輔助治療。



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來那替尼/奈拉替尼(Neratinib)是一種口服的不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制劑(TKI),它可以作用於 HER1/HER2/HER4 三個靶點,通過阻止泛 HER 家族以及下游信號通路轉導,抑制腫瘤生長和轉移。目前國內外獲批兩大適應症:HER2赫賽汀輔助後強化輔助、與卡培他濱組合三線挽救。





藥物知識背景介紹







2017年7月,FDA批准來那替尼單藥作為HER2陽性早期乳癌術後接受赫賽汀輔助治療後強化輔助治療。

2020年2月,FDA批准來那替尼與卡培他濱聯合,用於既往接受過兩種或兩種以上抗HER2方案耐藥後的晚期乳腺癌的挽救治療。

2020年4月,中國NMPA顯示,來那替尼在國內獲批,適應症為HER2陽性早期乳癌術後接受赫賽汀輔助治療後強化輔助治療。


 



臨床試驗數據







來那替尼的批准基於2019年ASCO公佈的NALA研究(NCT 01808573),這是一項隨機、多中心、開放性臨床試驗。


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NALA研究對621例在疾病轉移後接受過兩種或兩種以上抗HER2治療的晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者進行了來那替尼聯合卡培他濱療效與安全性的研究。患者按照1:1隨機分組,分別使用來那替尼+卡培他濱(n = 307)或拉帕替尼+卡培他濱(n = 314)治療,直至病情惡化或出現不可接受的毒性。

 

研究結果顯示,中位PFS為5.6個月(95%CI 4.9 ~ 6.9),來那替尼聯合卡培他濱組為5.5個月(95%CI 4.3 ~ 5.6),拉帕替尼聯合卡培他濱組為5.5個月(HR = 0.76;95%CI 0.63 ~ 0.93;P = 0.0059)。12個月時PFS發生率分別為29%(95%CI 23 ~ 35)和15%(95%CI 10 ~ 20)。

 

來那替尼聯合卡培他濱組的中位OS為21個月(95%CI 17.7 ~ 23.8),而拉帕替尼聯合卡培他濱組的中位OS為18.7個月(95%CI 15.5 ~ 21.2)(HR = 0.88;95%CI 0.72 ~ 1.07;P = 0.2086)。兩組ORR分別為32.8%(95%CI 27.1 ~ 38.9)和26.7%(95%CI 21.5 ~ 32.4)。中位反應持續時間分別為8.5個月(95%CI 5.6 ~ 11.2)和5.6個月(95%CI 4.2 ~ 6.4)。



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來那替尼優勢








01



作用靶點廣泛而特異,曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1耐藥後可以考慮來那替尼為主的治療。

 

Neratinib可靶向作用於HER1/HER2/HER4,是目前HER2藥物中靶點最為廣泛的一類藥物。



02



HER2存在點突變時,可以使用來那替尼。

 

HER2除了發生擴增外,其基因也可以發生原發的突變,與上述提到的繼發突變一致。HER2的點突變主要發生在兩個區域:HER2蛋白胞外結構域(309-310位氨基酸)和酪氨酸激酶結構域(755-781位氨基酸)。目前已經發現的HER2點突變有:G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。細胞系的實驗證明,上述突變均對臨床試驗的藥物來那替尼敏感,同時大部分突變對拉帕替尼敏感,但L755S和del755–759對拉帕替尼耐藥,進一步的藥物療效還需要大規模的臨床試驗驗證。據分析,HER2點突變在乳腺癌中的發生頻率只有2% - 4%,雖然比較低,但是針對HER2點突變進行用藥仍然可以獲得較好的療效。